Diabetes na prática clínica 4

Tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos são ligantes agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares que agem com fatores de transcrição que regulam a expressão de determinados genes. Os receptores PPARgama são parte de um heterodímero que contém sítios de ligação para as glitazonas e para o ácido retinóico. Após a ligação e sua ativação esses receptores regulam o transporte e a metabolização de lípides assim como a ação da insulina no tecido adiposo. Também são ativos, embora em menor quantidade, em macrófagos, endotélio vascular e na musculatura esquelética.

O mecanismo de ação das glitazonas em melhorar a sensibilidade à insulina envolve a diferenciação de células primordiais no tecido adiposo em adipócitos. Isso diminui a liberação de ácidos graxos livres e do fator de necrose tumoral alfa para a circulação. A diminuição dos ácidos graxos e de citocinas inflamatórias influencia positivamente na sinalização insulínica principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuição do tecido adiposo visceral e hepático e um aumento do tecido adiposo periférico, o que é responsável pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistência insulínica envolve a fosforilação do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmissão de sinal da insulina), em serina e não em tirosina.

Isso resulta em dificuldade na transdução do sinal e portanto diminuição dos efeitos da insulina. Citocinas inflamatórias induzem também um aumento da lipólise e conseqüentemente da liberação de ácidos graxos livres, intensificando a sinalização em serina. A adiponectina, que é produzida pelos adipócitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em consequência dos niveis elevados das citocinas inflamatórias está diminuida do diabetes tipo 2 e na obesidade.

Fonte: www.info-farmacia.com

As glitazonas, através da correção da sensibilidade à insulina, elevam a adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais eventos adversos são a retenção hídrica com edema e a possibilidade de induzir insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis. Aumentam o peso e podem induzir perda óssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em clínica, deve ser acompanhado de vigilância com relação ao peso, fraturas e possibilidade de insuficiência cardíaca. Recentemente, a rosiglitazona foi retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associação com maior risco cardiovascular.

Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a 45 mg/dia. Sua principal indicação é para pacientes diabéticos tipo 2 com resistência à insulina não totalmente controlados ou com eventos colaterais à metformina.

Conclusões

Várias classes de agentes orais antidiabéticos são disponíveis para o tratamento do diabetes tipo 2. Esses agentes melhoram o metabolismo glicídico por mecanismos distintos e seus efeitos são aditivos. Apenas mudança do estilo de vida e dieta frequentemente não permite que o paciente atinja as metas preconizadas e é necessário o uso de medicações em monoterapia ou combinadas. Uma abordagem mais racional combinando agentes com mecanismos de ação distintos parece ser mais apropriada na maioria dos casos.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

1. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Effects of sulfonylurea hypoglycemic agents and adenosine triphosphate dependent potassium channel antagonists on ventricular arrhythmias in patients with decompensated heart failure. Pacing Clin Electrophysiol.26:1254-1261, 2003.
2. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 Diabetes Mellitus.  Annals of Internal Medicine 131, 281-303, 1999.
3. Meneilly GS. Effect of repaglinide versus glyburide on postprandial glucose and insulin values in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 13:63-65, 2011.
4. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 22: 141-156, 2002.
5. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998.
6. Zhou G, Meyers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 108: 1167-74, 2001.
7. Willson TM, Lambert MH, Kliewer SA. Peroxisome proliferator activated receptor gamma and metabolic disease. Annu Rev Biochem 70: 341-367, 2001.
8. Lincoff AM, Wolski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 Diabetes Mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 298: 1180-1188, 2007.

Fonte: Dr. Marcos A. Tambascia. SBD - Sociedade Brasileira de Diabetes. Mais informações www.diabetes.org.br

Diabetes na prática clínica 3

Sensibilizadores de Insulina

Sensibilizadores de insulina são agentes que diminuem a resistência insulínica e que melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos. A ação da insulina é complexa e várias passagens na sinalização do receptor podem ser alvos para melhorar a sua ação. Assim, vários medicamentos têm algum grau de ação sensibilizadora da insulina, mas atualmente consideram-se  apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores típicos.

Metformina é uma biguanida que já vêm sendo utilizada no tratamento do diabetes tipo 2 há mais de 50 anos, com inúmeros estudos já publicados. Apesar disso, seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido. Sabemos que a metformina melhora a captação muscular de glicose estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos periféricos. Porém, como a metformina também pode diminuir o apetite, e usualmente seus usuários diminuem o peso, os estudos não valorizaram esse possível fator complicador.

Do ponto de vista clínico a metformina é bastante eficaz no controle da glicemia e da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2. A redução da glicemia deve-se principalmente às suas ações hepáticas e musculares. No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese. Já nos tecidos periféricos insulino-dependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Essa ação é independente do aumento dos níveis plasmáticos de insulina. Além dessa ação no metabolismo glicídico, também interfere no metabolismo lipídico, diminuindo os triglicérides plasmáticos e os ácidos graxos livres em virtude de  inibição da lipólise.

 

 

Apresenta  efeito no endotélio reduzindo discretamente a pressão arterial. Um possível mecanismo pelo qual a metformina exerce sua ação é por meio da ativação da enzima AMPK. Essa enzima quando ativada, exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose e dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. A AMPK atua em diversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo e pâncreas. Sabe-se que ela é ativada principalmente pela redução no conteúdo energético celular e seu maior efeito é desligar vias metabólicas que consomem ATP e estimular vias metabólicas que produzem ATP. Esses efeitos ocorrem porque a AMPK atua sobre a expressão gênica e fosforila diretamente enzimas regulatórias. A metformina é absorvida no intestino delgado, tem uma meia vida de 2 a 5 horas e é excretada sem metabolização por via renal.

Sua indicação principal é em monoterapia ou em tratamento combinado para o diabetes tipo 2. A dose utilizada em clínica é de até 2550 mg/dia, embora aparentemente doses maiores que 2 g/dia não tenham efeito adicional. Os efeitos adversos mais comuns são diarréia, náuseas, vômitos e distenção abdominal. O início de tratamento com dose baixa seguido de aumento progressivo da dose (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) além da ingestão após as refeições reduz consideravelmente esses eventos. Ainda assim, cerca de 5% dos pacientes não conseguem utilizar o medicamento.

A forma de apresentação de ação prolongada (XR) minimiza os eventos adversos gastrintestinais e deve ser utilizada sempre após o jantar em dose única (até 2 g/dia). Eventos hipoglicêmicos são raros pois a metformina não é um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro mas grave é a acidose lática, que está associada a situações clínicas desencadeantes.

Diminui-se o risco desse evento respeitando-se as contra-indicações da metformina, a saber: insuficiências renal (creatinina maior que 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres), cardíaca (classe funcional III ou IV), hepática (com aumento dos nívies de enzimas hepáticas maior que o dobro do limite superior) e respiratória (retendo CO2), assim como alcoolismo e  uso simultâneo com contrastes radiológicos. São condições em que podem ocorrer acidose metabólica. Seu uso também deve ser suspenso em cirurgias.

Fonte: Dr. Marcos A. Tambascia. SBD - Sociedade Brasileira de Diabetes. Mais informações www.diabetes.org.br